Repotrektynib- nowy lek w terapii niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC) z dodatnią fuzją ROS1

Niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC) jest najczęstszym rakiem płuc, a postępujący rozwój cywilizacyjny i związane z nim coraz częstsze palenie tytoniu powoduje ciągły wzrost umieralności. Oprócz leczenia chirurgicznego, które uważa się za złoty standard w stadium I i II nowotworu, obecnie dostępne są również: radioterapia, chemioterapia, immunoterapia oraz terapia celowana. Spośród wielu leków w terapii celowanej w leczeniu NSCLC, kluczowe okazało się znalezienie nowego leku ukierunkowanego na fuzję ROS1, gdyż po zastosowaniu u pacjentów wcześniej zatwierdzonych leków po początkowej odpowiedzi, zauważono u nich progresję choroby z powodu rozwiniętej odporności na leczenie. Rearanżacja ROS1 w NSCLC jest skojarzona również u 25-35% pacjentów z obecnymi przerzutami do mózgu w momencie pierwszego rozpoznania. Obiecujący okazał się repotrektynib, który przez swoją zwartą, makrocykliczną, sztywną strukturę skutecznie wiąże docelowe kinazy głęboko w kieszeni wiążącej adenozynotrifosforan. Dodatkowo, przez dużo mniejsze rozmiary niż inne inhibitory ROS1, TRKA–C i ALK (np. kryzotynib), wykazuje on dużo lepszą przepuszczalność bariery krew-mózg. Okazał się on bardzo skuteczny przeciwko ROS1, TRKA–C i ALK typu dzikiego i ok. 15 razy bardziej selektywny wobec ROS1 i TRKA–C niż ALK w testach biochemicznych. Hamuje on także fosforylację ROS1 i TRKA, ALK, a jego działanie przeciwnowotworowe zostało wykazane wobec komórek wykazujących ekspresję wielu fuzji i mutacji ROS1. Repotrektynib bardziej niż TKI pierwszej generacji hamował wzrost in vitro w opracowanym modelu opartym na materiale pochodzącym od pacjenta z nieleczonym ROS1-dodatnim NSCLC. W badaniach przeprowadzonych przez Yun i in. oraz Drilona i in. potwierdzono wykazaną wcześniej jego skuteczność w hamowaniu wzrost guza in vitro i in vivo oraz regulacji sygnału ROS1 w dół. Co więcej odpowiedź wystąpiła u 38% pacjentów, a mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 34,1 miesiąca. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wyniosła 35,7 miesiąca i w dodatku nie odnotowano żadnych poważnych działań niepożądanych.