Terapia bólu z wykorzystaniem blokerów napięciowo zależnych kanałów sodowych Nav1.7, Nav1.8 i Nav1.9
Słowa kluczowe:
analgezja, ból, Nav, nocycepcjaStreszczenie
Ból stanowi globalny problem zdrowotny, dotykający znaczną część populacji. Pomimo postępu w wielu dziedzinach medycyny, leczenie bólu wciąż pozostaje wyzwaniem, a dostępne terapie często wiążą się z ograniczeniami skuteczności i profilu bezpieczeństwa. Napięciowo zależne kanały sodowe (Nav) odgrywają kluczową rolę w nocycepcji, a podtypy Nav1.7, Nav1.8 i Nav1.9 są szczególnie istotne w przewodzeniu i modulacji sygnałów bólowych w obwodowym układzie nerwowym. Selektywne blokowanie tych kanałów stanowi obiecujące podejście w opracowywaniu nowych, nieopioidowych leków przeciwbólowych. Niniejsza praca przeglądowo przedstawia charakterystykę i rolę poszczególnych podtypów kanałów Nav (Nav1.7, Nav1.8 i Nav1.9) w procesie nocycepcji oraz omawia postępy w badaniach nad selektywnymi blokerami tych kanałów. Analizie poddano wyniki badań przedklinicznych i klinicznych wybranych związków, w tym vixotryginy, PF-05089771, VX-150, VX-128, A-803467, PF-01247324, suzetryginy (VX-548) oraz ANP-230. Szczególną uwagę zwrócono na niedawne zatwierdzenie przez FDA suzetryginy do leczenia ostrego bólu o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, co stanowi przełom w poszukiwaniu skutecznych i bezpiecznych alternatyw dla opioidów. Poruszono wyzwania związane z opracowywaniem selektywnych blokerów kanałów sodowych oraz potencjalny wpływ dynamicznych zmian w ekspresji podtypów Nav na skuteczność terapii przeciwbólowych. Podkreślono znaczenie dalszych badań nad mechanizmami działania kanałów Nav i ich blokerów w celu optymalizacji strategii leczenia bólu.
Bibliografia
Goodwin G, McMahon SB. The physiological function of different voltage-gated sodium channels in pain. Nat Rev Neurosci. 2021;22(5):263-274. doi:10.1038/s41583-021-00444-w
Nishino A, Okamura Y. Evolutionary History of Voltage-Gated Sodium Channels. In: Chahine M, ed. Voltage-Gated Sodium Channels: Structure, Function and Channelopathies. Springer International Publishing; 2018:3-32. doi:10.1007/164_2017_70
Noreng S, Li T, Payandeh J. Structural Pharmacology of Voltage-Gated Sodium Channels. Journal of Molecular Biology. 2021;433(17):166967. doi:10.1016/j.jmb.2021.166967
Papadatos GA, Wallerstein PMR, Head CEG, et al. Slowed conduction and ventricular tachycardia after targeted disruption of the cardiac sodium channel gene Scn5a. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(9):6210-6215. doi:10.1073/pnas.082121299
Nagi SS, Marshall AG, Makdani A, et al. An ultrafast system for signaling mechanical pain in human skin. Sci Adv. 2019;5(7):eaaw1297. doi:10.1126/sciadv.aaw1297
Haroutounian S, Nikolajsen L, Bendtsen TF, et al. Primary afferent input critical for maintaining spontaneous pain in peripheral neuropathy. Pain. 2014;155(7):1272-1279. doi:10.1016/j.pain.2014.03.022
Hull JM, Isom LL. Voltage-gated sodium channel β subunits: The power outside the pore in brain development and disease. Neuropharmacology. 2018;132:43-57. doi:10.1016/j.neuropharm.2017.09.018
Zeisel A, Hochgerner H, Lönnerberg P, et al. Molecular Architecture of the Mouse Nervous System. Cell. 2018;174(4):999-1014.e22. doi:10.1016/j.cell.2018.06.021
Leipold E, Liebmann L, Korenke GC, et al. A de novo gain-of-function mutation in SCN11A causes loss of pain perception. Nat Genet. 2013;45(11):1399-1404. doi:10.1038/ng.2767
McDermott LA, Weir GA, Themistocleous AC, et al. Defining the Functional Role of NaV1.7 in Human Nociception. Neuron. 2019;101(5):905-919.e8. doi:10.1016/j.neuron.2019.01.047
Namer B, Ørstavik K, Schmidt R, et al. Specific changes in conduction velocity recovery cycles of single nociceptors in a patient with erythromelalgia with the I848T gain-of-function mutation of Nav1.7. Pain. 2015;156(9):1637-1646. doi:10.1097/j.pain.0000000000000229
Dib-Hajj SD, Estacion M, Jarecki BW, et al. Paroxysmal extreme pain disorder M1627K mutation in human Nav1.7 renders DRG neurons hyperexcitable. Mol Pain. 2008;4:37. doi:10.1186/1744-8069-4-37
Sun J, Li L, Yang L, et al. Novel SCN9A missense mutations contribute to congenital insensitivity to pain: Unexpected correlation between electrophysiological characterization and clinical phenotype. Mol Pain. 2020;16:1744806920923881. doi:10.1177/1744806920923881
Han C, Vasylyev D, Macala LJ, et al. The G1662S NaV1.8 mutation in small fibre neuropathy: impaired inactivation underlying DRG neuron hyperexcitability. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85(5):499-505. doi:10.1136/jnnp-2013-306095
Faber CG, Lauria G, Merkies ISJ, et al. Gain-of-function Nav1.8 mutations in painful neuropathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(47):19444-19449. doi:10.1073/pnas.1216080109
Duan G, Han C, Wang Q, et al. A SCN10A SNP biases human pain sensitivity. Mol Pain. 2016;12:1744806916666083. doi:10.1177/1744806916666083
Behr ER, Savio-Galimberti E, Barc J, et al. Role of common and rare variants in SCN10A: results from the Brugada syndrome QRS locus gene discovery collaborative study. Cardiovasc Res. 2015;106(3):520-529. doi:10.1093/cvr/cvv042
Verkerk AO, Remme CA, Schumacher CA, et al. Functional Nav1.8 channels in intracardiac neurons: the link between SCN10A and cardiac electrophysiology. Circ Res. 2012;111(3):333-343. doi:10.1161/CIRCRESAHA.112.274035
Yang T, Atack TC, Stroud DM, Zhang W, Hall L, Roden DM. Blocking Scn10a channels in heart reduces late sodium current and is antiarrhythmic. Circ Res. 2012;111(3):322-332. doi:10.1161/CIRCRESAHA.112.265173
Han C, Huang J, Waxman SG. Sodium channel Nav1.8: Emerging links to human disease. Neurology. 2016;86(5):473-483. doi:10.1212/WNL.0000000000002333
Huang J, Han C, Estacion M, et al. Gain-of-function mutations in sodium channel Na(v)1.9 in painful neuropathy. Brain. 2014;137(Pt 6):1627-1642. doi:10.1093/brain/awu079
Zhang XY, Wen J, Yang W, et al. Gain-of-function mutations in SCN11A cause familial episodic pain. Am J Hum Genet. 2013;93(5):957-966. doi:10.1016/j.ajhg.2013.09.016
Lin Z, Santos S, Padilla K, Printzenhoff D, Castle NA. Biophysical and Pharmacological Characterization of Nav1.9 Voltage Dependent Sodium Channels Stably Expressed in HEK-293 Cells. PLoS One. 2016;11(8):e0161450. doi:10.1371/journal.pone.0161450
Woods CG, Babiker MOE, Horrocks I, Tolmie J, Kurth I. The phenotype of congenital insensitivity to pain due to the NaV1.9 variant p.L811P. Eur J Hum Genet. 2015;23(10):1434. doi:10.1038/ejhg.2015.163
Huang J, Vanoye CG, Cutts A, et al. Sodium channel NaV1.9 mutations associated with insensitivity to pain dampen neuronal excitability. J Clin Invest. 2017;127(7):2805-2814. doi:10.1172/JCI92373
Zheng YM, Wang WF, Li YF, Yu Y, Gao ZB. Enhancing inactivation rather than reducing activation of Nav1.7 channels by a clinically effective analgesic CNV1014802. Acta Pharmacol Sin. 2018;39(4):587-596. doi:10.1038/aps.2017.151
Alsaloum M, Higerd GP, Effraim PR, Waxman SG. Status of peripheral sodium channel blockers for non-addictive pain treatment. Nat Rev Neurol. 2020;16(12):689-705. doi:10.1038/s41582-020-00415-2
Alexandrou AJ, Brown AR, Chapman ML, et al. Subtype-Selective Small Molecule Inhibitors Reveal a Fundamental Role for Nav1.7 in Nociceptor Electrogenesis, Axonal Conduction and Presynaptic Release. PLoS One. 2016;11(4):e0152405. doi:10.1371/journal.pone.0152405
Eagles DA, Chow CY, King GF. Fifteen years of NaV 1.7 channels as an analgesic target: Why has excellent in vitro pharmacology not translated into in vivo analgesic efficacy? Br J Pharmacol. 2022;179(14):3592-3611. doi:10.1111/bph.15327
Hijma HJ, Siebenga PS, de Kam ML, Groeneveld GJ. A Phase 1, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Study to Evaluate the Pharmacodynamic Effects of VX-150, a Highly Selective NaV1.8 Inhibitor, in Healthy Male Adults. Pain Med. 2021;22(8):1814-1826. doi:10.1093/pm/pnab032
Hijma HJ, van Brummelen EMJ, Siebenga PS, Groeneveld GJ. A phase I, randomized, double-blind, placebo-controlled, single- and multiple dose escalation study evaluating the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of VX-128, a highly selective Nav 1.8 inhibitor, in healthy adults. Clin Transl Sci. 2022;15(4):981-993. doi:10.1111/cts.13215
Jarvis MF, Honore P, Shieh CC, et al. A-803467, a potent and selective Nav1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(20):8520-8525. doi:10.1073/pnas.0611364104
Alles SRA, Smith PA. Peripheral Voltage-Gated Cation Channels in Neuropathic Pain and Their Potential as Therapeutic Targets. Front Pain Res. 2021;2. doi:10.3389/fpain.2021.750583
Jones J, Correll DJ, Lechner SM, et al. Selective Inhibition of NaV1.8 with VX-548 for Acute Pain. N Engl J Med. 2023;389(5):393-405. doi:10.1056/NEJMoa2209870
Kong AYH, Tan HS, Habib AS. VX-548 in the treatment of acute pain. Pain Management. Published online September 1, 2024. Accessed April 15, 2025. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/17581869.2024.2421749
Chen R, Liu Y, Qian L, et al. Sodium channels as a new target for pain treatment. Front Pharmacol. 2025;16:1573254. doi:10.3389/fphar.2025.1573254
Okuda H, Inoue S, Oyamada Y, Koizumi A, Youssefian S. Reduced pain sensitivity of episodic pain syndrome model mice carrying a Nav1.9 mutation by ANP-230, a novel sodium channel blocker. Heliyon. 2023;9(4). doi:10.1016/j.heliyon.2023.e15423
Xie YF, Yang J, Ratté S, Prescott SA. Similar excitability through different sodium channels and implications for the analgesic efficacy of selective drugs. Giraldez T, Huguenard JR, eds. eLife. 2024;12:RP90960. doi:10.7554/eLife.90960
Opublikowane
24 sierpnia 2025
Prawa autorskie (c) 2025 Tymoteusz Borowski, Joanna Bogacz, Nina Jankowska, Maria Zimoń, Mateusz Gołębiowski
Licencja
Utwór dostępny jest na licencji Creative Commons Uznanie autorstwa – Użycie niekomercyjne – Bez utworów zależnych 4.0 Międzynarodowe.
