Proksymalne inhibitory układu dopełniacza - innowacyjne podejście w leczeniu nocnej napadowej hemoglobinurii

Wiktoria Wójcik; Ola Wybraniec; Kinga Haberka; Łukasz Miler; Maria Żak; Marek Kurowicz

Proksymalne inhibitory układu dopełniacza - innowacyjne podejście w leczeniu nocnej napadowej hemoglobinurii

Autorzy

Wiktoria Wójcik - ; Ola Wybraniec; Kinga Haberka; Łukasz Miler; Maria Żak; Marek Kurowicz

Słowa kluczowe:

Nocna napadowa hemoglobinuria (PNH), przeciwciała anty-C5, danikopan, pegcetakoplan, iptakopan

Streszczenie

Nocna napadowa hemoglobinuria (PNH) jest rzadkim schorzeniem, w którym występuje mutacja w genie PIG-A w komórce macierzystej układu krwiotwórczego, co powoduje produkcję nieprawidłowych klonów erytrocytów pozbawionych powierzchniowych białek CD55 i CD59. Objawia się niedokrwistością hemolityczną, niewydolnością szpiku kostnego i częstymi zdarzeniami zakrzepowymi. Przed rozwojem swoistej terapii PNH wiązała się ze znacznie zwiększoną śmiertelnością. Ekulizumab to przeciwciało monoklonalne anty-C5, które zapobiega hemolizie wewnątrznaczyniowej (IVH). Ze względu na ciągle zachodzącą hemolizę pozanaczyniową (EVH) pacjenci mogą nadal potrzebować regularnych transfuzji krwi lub mieć przewlekłą niedokrwistość. Do tej samej grupy leków należy inhibitor II generacji z dłuższym okresem półtrwania - rawulizumab oraz podawany podskórnie - krowalimab. Celem niniejszej pracy jest przedstawienie proksymalnych inhibitorów układu dopełniacza jako innowacyjnych terapii PNH. Należą do nich danikopan, pegcetakoplan i iptakopan oraz znajdujące się w II fazie badań klinicznych białko fuzyjne KP-104. Danikopan to doustny inhibitor czynnika D (FD) stosowany jako leczenie uzupełniające do ekulizumabu lub rawulizumabu. Pegcetakoplan wiąże się z białkiem C3, kontrolując jego rozszczepienie i generowanie efektorów aktywacji dopełniacza, a w związku z podskórnym podawaniem wiąże się z mniejszą liczbą hospitalizacji. Iptakopan to inhibitor czynnika B (FB) dopełniacza, który stanowi pierwszą, skuteczną, doustną monoterapię w PNH, zatwierdzoną w UE w maju 2024 r. KP104 to białko fuzyjne składające się z humanizowanego przeciwciała monoklonalnego anty-C5 i domeny funkcjonalnej czynnika H (FH), co potencjalnie zapewnia większe korzyści niż środki z pojedynczym mechanizmem działania. Innowacyjne preparaty, blokując drogę alternatywną aktywności dopełniacza, kontrolują zarówno IVH jak EVH, znacznie zwiększają wartości hemoglobiny, redukują konieczność transfuzji krwi oraz zmniejszają zmęczenie pacjentów. W badaniach klinicznych wykazywały lepszą skuteczność niż standardowe terapie oraz korzystny profil bezpieczeństwa. Mimo że konieczne są dalsze badania dotyczące ich farmakokinetyki czy farmakodynamiki, stanowią one znaczny postęp w leczeniu PNH, umożliwiając znaczną poprawę jakości i długości życia pacjentów.

Bibliografia

Gavriilaki E, de Latour RP, Risitano AM. Advancing therapeutic complement inhibition in hematologic diseases: PNH and beyond. Blood. 2022;139(25):3571-3582. doi:10.1182/blood.2021012860

Piekarska A, Lewandowski K. Nocna napadowa hemoglobinuria : aktualny stan wiedzy, diagnostyka, dostępne terapie i perspektywy na przyszłość. Hematologia. 2020;11,1:30–44. doi:10.5603/Hem.2020.0004 Hematologia

Luzzatto L. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: an acquired X-linked genetic disease with somatic-cell mosaicism. Curr Opin Genet Dev. 2006;16(3):317-322. doi:10.1016/j.gde.2006.04.015

Spychalska J, Brojer E. Nocna napadowa hemoglobinuria — patofizjologia, klasyfikacja i nowoczesna diagnostyka. Hematologia. 2013; 4,4:301–320. Published online: 2014-02-06

Knowledge on rare diseases and orphan drugs [Internet]. Orphanet: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. [cited 2025 Mar 24]. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/447

Szlendak U, Budziszewska B, Spychalska J, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: advances in the understanding of pathophysiology, diagnosis, and treatment. Pol Arch Intern Med. 2022; 132: 16271. doi:10.20452/pamw.16271

Bravo-Perez C, Guarnera L, Williams ND, Visconte V. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Biology and Treatment. Medicina (Kaunas). 2023;59(9):1612. Published 2023 Sep 6. doi:10.3390/medicina59091612

Bektas M, Copley-Merriman C, Khan S, Sarda SP, Shammo JM. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: role of the complement system, pathogenesis, and pathophysiology. J Manag Care Spec Pharm. 2020;26(12-b Suppl):S3-S8. doi:10.18553/jmcp.2020.26.12-b.s3

Hill A, Kelly RJ, Hillmen P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2013;121(25):4985-5105. doi:10.1182/blood-2012-09-311381

Schmidt CQ, Höchsmann B, Schrezenmeier H. The complement model disease paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Eur J Immunol. 2024;54(11):e2350817. doi:10.1002/eji.202350817

Risitano AM, Frieri C, Urciuoli E, Marano L. The complement alternative pathway in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: From a pathogenic mechanism to a therapeutic target. Immunol Rev. 2023;313(1):262-278. doi:10.1111/imr.13137

Brodsky RA. Complement in hemolytic anemia. Blood. 2015;126(22):2459-2465. doi:10.1182/blood-2015-06-640995

Noris M, Remuzzi G. Overview of complement activation and regulation. Semin Nephrol. 2013;33(6):479-492. doi:10.1016/j.semnephrol.2013.08.001

Baines AC, Brodsky RA. Complementopathies. Blood Rev. 2017;31(4):213-223. doi:10.1016/j.blre.2017.02.003

Lucientes-Continente L, Márquez-Tirado B, Goicoechea de Jorge E. The Factor H protein family: The switchers of the complement alternative pathway. Immunol Rev. 2023;313(1):25-45. doi:10.1111/imr.13166

Panse J. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Where we stand. Am J Hematol. 2023;98 Suppl 4:S20-S32. doi:10.1002/ajh.26832

Panse JP, Höchsmann B, Schubert J. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, Pathophysiology, Diagnostics, and Treatment. Transfus Med Hemother. 2024;51(5):310-320. Published 2024 Aug 21. doi:10.1159/000540474

Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014;124(18):2804-2811. doi:10.1182/blood-2014-02-522128

Griffin M, Kelly RJ, Panse J, et al. Management of acute breakthrough hemolysis with intensive pegcetacoplan dosing in patients with PNH. Blood Adv. 2024;8(7):1776-1786. doi:10.1182/bloodadvances.2023011691

Brodsky RA, Peffault de Latour R, Rottinghaus ST, et al. Characterization of breakthrough hemolysis events observed in the phase 3 randomized studies of ravulizumab versus eculizumab in adults with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Haematologica. 2021;106(1):230-237. Published 2021 Jan 1. doi:10.3324/haematol.2019.236877

Waheed A, Shammo J, Dingli D. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Review of the patient experience and treatment landscape. Blood Rev. 2024;64:101158. doi:10.1016/j.blre.2023.101158

Krauss JS. Laboratory diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Ann Clin Lab Sci. 2003;33(4):401-406.

Devalet B, Mullier F, Chatelain B, Dogné JM, Chatelain C. Pathophysiology, diagnosis, and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a review. Eur J Haematol. 2015;95(3):190-198. doi:10.1111/ejh.12543

Manivannan P, Ahuja A, Pati HP. Diagnosis of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Recent Advances. Indian J Hematol Blood Transfus. 2017;33(4):453-462. doi:10.1007/s12288-017-0868-y

de Latour RP, Mary JY, Salanoubat C, Terriou L, Etienne G, Mohty M, Roth S, de Guibert S, Maury S, Cahn JY, Socié G; French Society of Hematology; French Association of Young Hematologists. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: natural history of disease subcategories. Blood. 2008 Oct 15;112(8):3099-106. doi: 10.1182/blood-2008-01-133918. Epub 2008 Jun 5. PMID: 18535202.

Rother RP, Rollins SA, Mojcik CF, et al. Discovery and development of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Nat Biotechnol. 2007;25(11):1256–1264.

Hall C., Richards S., and Hillmen P.: Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH). Blood 2003; 102: pp. 3587-3591

Hillmen P, Young NS, Schubert J, Brodsky RA, Socié G, Muus P, Röth A, Szer J, Elebute MO, Nakamura R, Browne P, Risitano AM, Hill A, Schrezenmeier H, Fu CL, Maciejewski J, Rollins SA, Mojcik CF, Rother RP, Luzzatto L. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 2006 Sep 21;355(12):1233-43. doi: 10.1056/NEJMoa061648. PMID: 16990386.

Groth M., Singer S., Niedeggen C., Petermann-Meyer A., Röth A., Schrezenmeier H., Höchsmann B., Brümmendorf T.H., Panse J. Development of a disease-specific quality of life questionnaire for patients with aplastic anemia and/or paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (QLQ-AA/PNH)-report on phases I and II. Ann. Hematol. 2017;96:171–181. doi: 10.1007/s00277-016-2867-8.

Risitano AM, Notaro R, Marando L, Serio B, Ranaldi D, Seneca E, Ricci P, Alfinito F, Camera A, Gianfaldoni G, Amendola A, Boschetti C, Di Bona E, Fratellanza G, Barbano F, Rodeghiero F, Zanella A, Iori AP, Selleri C, Luzzatto L, Rotoli B. Complement fraction 3 binding on erythrocytes as additional mechanism of disease in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients treated by eculizumab. Blood. 2009 Apr 23;113(17):4094-100. doi: 10.1182/blood-2008-11-189944. Epub 2009 Jan 29. PMID: 19179465.

Mallenahalli Neeekantappa V, Kamath A, Bharathi Rajaduraivelpandian P. Safety Profile of Monoclonal Antibodies and Subsequent Drug Developments in the Treatment of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Medicina (Kaunas). 2024 Feb 24;60(3):379. doi: 10.3390/medicina60030379. PMID: 38541105; PMCID: PMC10971871.

Lee JW, Kulasekararaj AG. Ravulizumab for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Expert Opin Biol Ther. 2020 Mar;20(3):227-237. doi: 10.1080/14712598.2020.1725468. Epub 2020 Feb 14. PMID: 32011183.

Lee JW, Sicre de Fontbrune F, Wong Lee Lee L, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in adult patients with PNH naive to complement inhibitors: the 301 study. Blood. 2019;133:530–539.

Kulasekararaj AG, Hill A, Rottinghaus ST, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in C5-inhibitor-experienced adult patients with PNH: the 302 study. Blood. 2019;133:540–549.

Kulasekararaj AG, Griffin M, Langemeijer S, Usuki K, Kulagin A, Ogawa M, Yu J, Mujeebuddin A, Nishimura JI, Lee JW, Peffault de Latour R; 301/302 Study Group. Long-term safety and efficacy of ravulizumab in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: 2-year results from two pivotal phase 3 studies. Eur J Haematol. 2022 Sep;109(3):205-214. doi: 10.1111/ejh.13783. Epub 2022 Jun 16. PMID: 35502600; PMCID: PMC9546219.

Europejska Agencja Leków. Piasky – przegląd leków. Europejska Agencja Leków. Dostęp 6 kwietnia 2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/piasky-epar-medicine-overview_en.pdf.

Röth A, Kulasekararaj AG, Scheinberg P, Nishimura JI. Crovalimab in the paroxysmal nocturnal hemoglobinuria treatment landscape. Immunotherapy. 2024;16(20-22):1185-1196. doi: 10.1080/1750743X.2024.2433410. Epub 2024 Dec 2. PMID: 39620653; PMCID: PMC11760285.

Röth A, He G, Tong H, Lin Z, Wang X, Chai-Adisaksopha C, Lee JH, Brodsky A, Hantaweepant C, Dumagay TE, Demichelis-Gómez R, Rojnuckarin P, Sun J, Höglund M, Jang JH, Gaya A, Silva F, Obara N, Kelly RJ, Beveridge L, Buatois S, Chebon S, Gentile B, Lundberg P, Sreckovic S, Nishimura JI, Risitano A, Han B. Phase 3 randomized COMMODORE 2 trial: Crovalimab versus eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria naive to complement inhibition. Am J Hematol. 2024 Sep;99(9):1768-1777. doi: 10.1002/ajh.27412. Epub 2024 Jun 17. PMID: 38884175.

Liu H, Xia L, Weng J, Zhang F, He C, Gao S, Jia J, Chang AC, Lundberg P, Shi J, Sima CS, Sostelly A, Sreckovic S, Xiao Z, Zhang Z, Fu R. Efficacy and safety of the C5 inhibitor crovalimab in complement inhibitor-naive patients with PNH (COMMODORE 3): A multicenter, Phase 3, single-arm study. Am J Hematol. 2023 Sep;98(9):1407-1414. doi: 10.1002/ajh.26998. Epub 2023 Jul 8. PMID: 37421604.

Parker C, Omine M, Richards S, Nishimura J, Bessler M, Ware R, Hillmen P, Luzzatto L, Young N, Kinoshita T, Rosse W, Socié G; International PNH Interest Group. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2005 Dec 1;106(12):3699-709. doi: 10.1182/blood-2005-04-1717. Epub 2005 Jul 28. PMID: 16051736; PMCID: PMC1895106.

Lee SE, Lee JW. Safety of current treatments for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Expert Opin Drug Saf. 2021 Feb;20(2):171-179. doi: 10.1080/14740338.2021.1857723. Epub 2020 Dec 15. PMID: 33249943.

White TS, Arnall JR, Parish PC, Tolerico J, Tran T, Moore DC. Proximal complement inhibitors in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: an abundance of options in a rare disease. Expert Rev Hematol. 2025 Jan;18(1):5-9. doi: 10.1080/17474086.2025.2449864. Epub 2025 Jan 6. PMID: 39754562.

Kang C. Danicopan: First Approval. Drugs. 2024 May;84(5):613-618. doi: 10.1007/s40265-024-02023-6. Epub 2024 Mar 26. PMID: 38528310.

Komisja Europejska. Charakterystyka Produktu Leczniczego: Voydeya (danikopan). Opublikowano 19 kwietnia 2024 r. Dostęp 6 kwietnia 2025. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2024/20240419162306/anx_162306_pl.pdf

Ellis-Pegler RB, Schwabe C, Ajari I, et al. An orally administered small molecule factor d inhibitor (ACH-4471) for treatment of PNH and complement diseases: preliminary phase 1 results in healthy volunteers. Haematologica. 2016;101:416.

European Medicines Agency. Voydeya (danicopan). Dostęp 8 kwietnia 2025. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/voydeya.

European Commission. Union Register of medicinal products. Dostęp 8 kwietnia 2025. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1792.htm.

Risitano AM, Kulasekararaj AG, Lee JW, Maciejewski JP, Notaro R, Brodsky R, Huang M, Geffner M, Browett P. Danicopan: an oral complement factor D inhibitor for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Haematologica. 2021 Dec 1;106(12):3188-3197. doi: 10.3324/haematol.2020.261826. PMID: 33121236; PMCID: PMC8634185.

Wiles JA, Galvan MD, Podos SD, Geffner M, Huang M. Discovery and Development of the Oral Complement Factor D Inhibitor Danicopan (ACH-4471). Curr Med Chem. 2020;27(25):4165-4180. doi: 10.2174/0929867326666191001130342. PMID: 31573880.

Kulasekararaj AG, Risitano AM, Maciejewski JP, Notaro R, Browett P, Lee JW, Huang M, Geffner M, Brodsky RA. Phase 2 study of danicopan in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with an inadequate response to eculizumab. Blood. 2021 Nov 18;138(20):1928-1938. doi: 10.1182/blood.2021011388. PMID: 34314483; PMCID: PMC8602931.

Kulasekararaj A, Griffin M, Piatek C, Shammo J, Nishimura JI, Patriquin C, Schrezenmeier H, Barcellini W, Panse J, Gaya A, Patel Y, Liu P, Filippov G, Sicre de Fontbrune F, Risitano A, Lee JW. Long-term efficacy and safety of danicopan as add-on therapy to ravulizumab or eculizumab in PNH with significant EVH. Blood. 2025 Feb 20;145(8):811-822. doi: 10.1182/blood.2024026299. PMID: 39700502; PMCID: PMC11867134.

Versino F, Fattizzo B. Complement inhibition in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: From biology to therapy. Int J Lab Hematol. 2024 May;46 Suppl 1:43-54. doi: 10.1111/ijlh.14281. Epub 2024 Apr 15. PMID: 38622956.

Hoy SM. Pegcetacoplan: First Approval. Drugs. 2021 Aug;81(12):1423-1430. doi: 10.1007/s40265-021-01560-8. PMID: 34342834.

Komisja Europejska. Załącznik I: Charakterystyka Produktu Leczniczego. ASPAVELI, INN-pegcetakoplan. Opublikowano 13 grudnia 2021. Dostęp 6 kwietnia 2025. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2021/20211213153802/anx_153802_pl.pdf

Wong RSM, Pullon HWH, Amine I, Bogdanovic A, Deschatelets P, Francois CG, Ignatova K, Issaragrisil S, Niparuck P, Numbenjapon T, Roman E, Sathar J, Xu R, Al-Adhami M, Tan L, Tse E, Grossi FV. Inhibition of C3 with pegcetacoplan results in normalization of hemolysis markers in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Ann Hematol. 2022 Sep;101(9):1971-1986. doi: 10.1007/s00277-022-04903-x. Epub 2022 Jul 22. PMID: 35869170; PMCID: PMC9375762.

Gerber GF, Brodsky RA. Pegcetacoplan for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2022 Jun 9;139(23):3361-3365. doi: 10.1182/blood.2021014868. PMID: 35349667.

Hillmen P, Horneff R, Yeh M, Kolev M, Deschatelets P. Navigating the Complement Pathway to Optimize PNH Treatment with Pegcetacoplan and Other Currently Approved Complement Inhibitors. Int J Mol Sci. 2024 Aug 31;25(17):9477. doi: 10.3390/ijms25179477. PMID: 39273426; PMCID: PMC11395449.

European Medicines Agency. Aspaveli: streszczenie opinii naukowej. Opublikowano przed 18 października 2021. Dostęp 6 kwietnia 2025. https://web.archive.org/web/20211018120615/https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/aspaveli

Swedish Orphan Biovitrum AB (Sobi). Komisja Europejska zatwierdza lek Aspaveli do leczenia PNH. Opublikowano 15 grudnia 2021. Dostęp 6 kwietnia 2025. https://www.sobi.com/sites/sobi/files/pr/202112157915-1.pdf

Wong RSM, Navarro-Cabrera JR, Comia NS, Goh YT, Idrobo H, Kongkabpan D, Gómez-Almaguer D, Al-Adhami M, Ajayi T, Alvarenga P, Savage J, Deschatelets P, Francois C, Grossi F, Dumagay T. Pegcetacoplan controls hemolysis in complement inhibitor-naive patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Adv. 2023 Jun 13;7(11):2468-2478. doi: 10.1182/bloodadvances.2022009129. PMID: 36848639; PMCID: PMC10241857.

Hillmen P, Szer J, Weitz I, Röth A, Höchsmann B, Panse J, Usuki K, Griffin M, Kiladjian JJ, de Castro C, Nishimori H, Tan L, Hamdani M, Deschatelets P, Francois C, Grossi F, Ajayi T, Risitano A, Peffault de Latour R. Pegcetacoplan versus Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):1028-1037. doi: 10.1056/NEJMoa2029073. Erratum in: N Engl J Med. 2024 Mar 14;390(11):1060. doi: 10.1056/NEJMx240003. PMID: 33730455.

de Latour RP, Szer J, Weitz IC, Röth A, Höchsmann B, Panse J, Usuki K, Griffin M, Kiladjian JJ, de Castro CM, Nishimori H, Ajayi T, Al-Adhami M, Deschatelets P, Francois C, Grossi F, Risitano AM, Hillmen P. Pegcetacoplan versus eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PEGASUS): 48-week follow-up of a randomised, open-label, phase 3, active-comparator, controlled trial. Lancet Haematol. 2022 Sep;9(9):e648-e659. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00210-1. PMID: 36055332.

Griffin M, Kelly RJ, Panse J, de Castro C, Szer J, Horneff R, Tan L, Yeh M, Peffault de Latour R. Management of acute breakthrough hemolysis with intensive pegcetacoplan dosing in patients with PNH. Blood Adv. 2024 Apr 9;8(7):1776-1786. doi: 10.1182/bloodadvances.2023011691. PMID: 38315872; PMCID: PMC10985803.

Syed YY. Iptacopan: First Approval. Drugs. 2024 May;84(5):599-606. doi: 10.1007/s40265-024-02009-4. Epub 2024 Mar 22. Erratum in: Drugs. 2024 Jul;84(7):875. doi: 10.1007/s40265-024-02054-z. PMID: 38517653.

Komisja Europejska. Załącznik I: Charakterystyka Produktu Leczniczego: Fabhalta (iptakopan). Opublikowano 17 maja 2024. Dostęp 6 kwietnia 2025. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2024/20240517162437/anx_162437_pl.pdf

Schmouder R, Junge G, Nidamarthy PK, et al. A first-in-human, phase 1 study to assess the pharmacodynamic properties of single-dose iptacopan (CLNP023X2101) [abstract]. Blood. 2023;142(Suppl 1):4096.

European Medicines Agency (EMA). Najważniejsze informacje z posiedzenia Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP), 18–21 marca 2024 r. Opublikowano 22 marca 2024. Dostęp 6 kwietnia 2025. https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-committee-medicinal-products-human-use-chmp-18-21-march-2024

Europejska Agencja Leków. Fabhalta. Strona internetowa Europejskiej Agencji Leków. Dostęp 6 kwietnia 2025. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/fabhalta.

Risitano AM, Röth A, Soret J, Frieri C, de Fontbrune FS, Marano L, Alashkar F, Benajiba L, Marotta S, Rozenberg I, Milojevic J, End P, Nidamarthy PK, Junge G, Peffault de Latour R. Addition of iptacopan, an oral factor B inhibitor, to eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and active haemolysis: an open-label, single-arm, phase 2, proof-of-concept trial. Lancet Haematol. 2021 May;8(5):e344-e354. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00028-4. Epub 2021 Mar 23. PMID: 33765419.

Jang JH, Wong L, Ko BS, Yoon SS, Li K, Baltcheva I, Nidamarthy PK, Chawla R, Junge G, Yap ES. Iptacopan monotherapy in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a 2-cohort open-label proof-of-concept study. Blood Adv. 2022 Aug 9;6(15):4450-4460. doi: 10.1182/bloodadvances.2022006960. PMID: 35561315; PMCID: PMC9636331.

Peffault de Latour R, Röth A, Kulasekararaj AG, Han B, Scheinberg P, Maciejewski JP, Ueda Y, de Castro CM, Di Bona E, Fu R, Zhang L, Griffin M, Langemeijer SMC, Panse J, Schrezenmeier H, Barcellini W, Mauad VAQ, Schafhausen P, Tavitian S, Beggiato E, Chew LP, Gaya A, Huang WH, Jang JH, Kitawaki T, Kutlar A, Notaro R, Pullarkat V, Schubert J, Terriou L, Uchiyama M, Wong Lee Lee L, Yap ES, Sicre de Fontbrune F, Marano L, Alashkar F, Gandhi S, Trikha R, Yang C, Liu H, Kelly RJ, Höchsmann B, Kerloeguen C, Banerjee P, Levitch R, Kumar R, Wang Z, Thorburn C, Maitra S, Li S, Verles A, Dahlke M, Risitano AM. Oral Iptacopan Monotherapy in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med. 2024 Mar 14;390(11):994-1008. doi: 10.1056/NEJMoa2308695. PMID: 38477987.

Schmouder R, Kaetterer N, Kulmatycki K, et al. A phase 1 study to assess the effect of supratherapeutic doses of iptacopan on cardiac conduction parameters and safety. Blood. 2023;142(Suppl Supplement 1):5644. doi: 10.1182/blood-2023-179648

DeLise A, Zamurovic N, Hansen R, et al. Results of preclinical animal studies to evaluate the effect of iptacopan on pregnancy-related outcomes [abstract]. Blood. 2023;142(Suppl 1):4094–5.

de Castro CM, Patel BJ. Iptacopan for the treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Expert Opin Pharmacother. 2024 Dec;25(18):2331-2339. doi: 10.1080/14656566.2024.2404110. Epub 2024 Oct 15. PMID: 39404123.

J. Lv, H. Zhang, E. Pedagogos, J. Ma, H. Zhou, M. Rabe, A. Hart, C. Yue, A. Yan, P. Tsui, J. Wu, H. Fu, R. Lee, C. Wang, WCN23-1154 trial in progress: an open-label, phase 2 study to evaluate efficacy, safety, PK, PD of KP104, a bifunctional complement inhibitor, in IGAN and C3G subjects. Kidney Int Rep. 2023;8(3):S230-S231, https://doi.org/10.1016/j.ekir.2023.02.517.

Fengkui Zhang, Li Zhang, Chen Yang, Chunrong Wang, Changhe Yue, Hui Yan, Jay Ma, Helen Fu, Chaomei He, Ping Tsui, Jingtao Wu, Richard Lee, Wenru Song, Bing Han. KP104, a Bifunctional C5 Antibody/Factor H Fusion Protein, Effectively Controls Both Intravascular and Extravascular Hemolysis: Interim Results from a Phase 2 Study in Complement Inhibitor-Naïve PNH Patients. Blood, Volume 142, Supplement 1, 2023, Page 572, ISSN 0006-4971, https://doi.org/10.1182/blood-2023-186453.

PR Newswire. Kira Pharmaceuticals Presents Positive Results of KP104 Phase 2 Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH) Study at European Hematology Association (EHA) Congress 2024, Demonstrating Long-Term Safety and Efficacy. Strona internetowa PR Newswire. Dostęp 6 kwietnia 2025. https://www.prnewswire.com/news-releases/kira-pharmaceuticals-presents-positive-results-of-kp104-phase-2-paroxysmal-nocturnal-hemoglobinuria-pnh-study-at-european-hematology-association-eha-congress-2024-demonstrating-long-term-safety-and-efficacy-302174032.html.