Potencjał inhibitorów hydroksylazy prolinowej czynnika indukowanego niedotlenieniem jako strategii terapeutycznej w leczeniu niedokrwistości w przewlekłej chorobie nerek

Authors

Nina Jankowska, ; Joanna Bogacz, ; Mateusz Gołębiowski, ; Tymoteusz Borowski, ; Maria Zimoń, ; Aleksandra Dziegciarz,

Keywords:

niedokrwistość, PChN, inhibitory hydroksylazy prolinowej

Synopsis

Chorzy na przewlekłą chorobę nerek (PchN) w zależności od zaawansowania i etiologii wykazują zwykle niedokrwistość normocytową niedobarwliwą. Pierwszym krokiem w terapii jest uzupełnienie niedoborów żelaza, jednak gdy terapia ta nie przynosi oczekiwanych rezultatów, należy szukać przyczyn związanych z upośledzoną czynnością nerek lub konsekwencjami z niej wynikającymi, takimi jak zaburzona produkcja endogennej erytropoetyny oraz nadmierne wytwarzanie hepcydyny związane z występowaniem przewlekłego stanu zapalnego w organizmie. W odpowiedzi na problemy pacjentów pojawiły się preparaty pobudzające erytropoezę, jednak nie zaspokoiły one potrzeb wszystkich pacjentów. Dalsze poszukiwania rozwiązań oraz sukcesywne poznawanie fizjologicznych i patofizjologicznych mechanizmów odbywających się w nerkach pozwoliło na stworzenie nowej, obiecującej grupy leków — inhibitorów hydroksylazy prolinowej, których mechanizm działania jest inny od klasycznych środków stymulujących proces erytropoezy.  Do tej grupy należą preparaty takie jak: daprodustat, roksadustat, molidustat i vadadustat. Pierwsze dwa mają obecnie największe znaczenie. Preparaty te m.in. pobudzają naturalną produkcję erytropoetyny, wspomagają biodostępność żelaza oraz prowadzą do obniżenia stężenia hepcydyny w organizmie. Wobec najnowszych badań wykazują one niezwykle duży potencjał w stosunku do klasycznych metod leczenia niedokrwistości w PChN, których punkt uchwytu prowadzi do wzrostu EPO w zakresie fizjologicznym, a nie nienaturalnych dla organizmu poziomów wywoływanych przez analogi erytropoetyny.

References

Borawski B, Malyszko JS, Kwiatkowska M, Malyszko J. Current Status of Renal Anemia Pharmacotherapy-What Can We Offer Today. J Clin Med. 2021;10(18):4149. doi:10.3390/jcm10184149

Tyagi J, Kaur M, Ingale S, et al. Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors for Anemia in Dialysis-Dependent Chronic Kidney Disease: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Indian J Nephrol. 2025;35(2):198-216. doi:10.25259/ijn_379_23

Stevens PE, Levin A, dla Choroby nerek: poprawa globalnych wyników Członkowie grupy roboczej ds. opracowywania wytycznych dotyczących przewlekłej choroby nerek. Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease: Synopsis of the Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2012 Clinical Practice Guideline. Ann Intern Med. 2013;158(11):825-830. doi:10.7326/0003-4819-158-11-201306040-00007

Stauffer ME, Fan T. Prevalence of Anemia in Chronic Kidney Disease in the United States. PLoS ONE. 2014;9(1):e84943. doi:10.1371/journal.pone.0084943

Tsubakihara Y, Nishi S, Akiba T, et al. 2008 Japanese Society for Dialysis Therapy: Guidelines for Renal Anemia in Chronic Kidney Disease. Ther Apher Dial. 2010;14(3):240-275. doi:10.1111/j.1744-9987.2010.00836.x

Zhang L, Hou J, Li J, Su SS, Xue S. Roxadustat for the treatment of anemia in patients with chronic kidney diseases: a meta-analysis. Aging. 2021;13(13):17914-17929. doi:10.18632/aging.203143

Hashmi MF, Aeddula NR, Shaikh H, Rout P. Anemia of Chronic Kidney Disease. In: StatPearls. StatPearls Publishing; 2025. Accessed April 8, 2025. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539871/

Coyne DW, Goldsmith D, Macdougall IC. New options for the anemia of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2017;7(3):157-163. doi:10.1016/j.kisu.2017.09.002

Babitt JL, Lin HY. Mechanisms of Anemia in CKD. J Am Soc Nephrol JASN. 2012;23(10):1631-1634. doi:10.1681/ASN.2011111078

Semenza GL. Expression of hypoxia-inducible factor 1: mechanisms and consequences. Biochem Pharmacol. 2000;59(1):47-53. doi:10.1016/S0006-2952(99)00292-0

Agarwal AK. Practical Approach to the Diagnosis and Treatment of Anemia Associated With CKD in Elderly. J Am Med Dir Assoc. 2006;7(9, Supplement):S7-S12. doi:10.1016/j.jamda.2006.09.005

Batchelor EK, Kapitsinou P, Pergola PE, Kovesdy CP, Jalal DI. Iron Deficiency in Chronic Kidney Disease: Updates on Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment. J Am Soc Nephrol JASN. 2020;31(3):456-468. doi:10.1681/ASN.2019020213

Fishbane S, Pollack S, Feldman HI, Joffe MM. Iron Indices in Chronic Kidney Disease in the National Health and Nutritional Examination Survey 1988–2004. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(1):57. doi:10.2215/CJN.01670408

Eschbach JW. The anemia of chronic renal failure: Pathophysiology and the effects of recombinant erythropoietin. Kidney Int. 1989;35(1):134-148. doi:10.1038/ki.1989.18

Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR, Browne JK, Adamson JW. Correction of the Anemia of End-Stage Renal Disease with Recombinant Human Erythropoietin. N Engl J Med. 1987;316(2):73-78. doi:10.1056/NEJM198701083160203

Winearls C, Pippard M, Downing M, Oliver D, Reid C, Mary Cotes P. EFFECT OF HUMAN ERYTHROPOIETIN DERIVED FROM RECOMBINANT DNA ON THE ANAEMIA OF PATIENTS MAINTAINED BY CHRONIC HAEMODIALYSIS. The Lancet. 1986;328(8517):1175-1178. doi:10.1016/S0140-6736(86)92192-6

Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR, Browne JK, Adamson JW. Correction of the Anemia of End-Stage Renal Disease with Recombinant Human Erythropoietin. N Engl J Med. 1987;316(2):73-78. doi:10.1056/NEJM198701083160203

Szczech LA, Barnhart HX, Inrig JK, et al. Secondary analysis of the CHOIR trial epoetin-α dose and achieved hemoglobin outcomes. Kidney Int. 2008;74(6):791-798. doi:10.1038/ki.2008.295

Solomon SD, Uno H, Lewis EF, et al. Erythropoietic Response and Outcomes in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2010;363(12):1146-1155. doi:10.1056/NEJMoa1005109

Kaplan JM, Sharma N, Dikdan S. Hypoxia-Inducible Factor and Its Role in the Management of Anemia in Chronic Kidney Disease. Int J Mol Sci. 2018;19(2):389. doi:10.3390/ijms19020389

Wang B, Yin Q, Han YC, et al. Effect of hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors on anemia in patients with CKD: a meta-analysis of randomized controlled trials including 2804 patients. Ren Fail. 2020;42(1):912-925. doi:10.1080/0886022X.2020.1811121

Bonomini M, Del Vecchio L, Sirolli V, Locatelli F. New Treatment Approaches for the Anemia of CKD. Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney Found. 2016;67(1):133-142. doi:10.1053/j.ajkd.2015.06.030

Evrenzo | European Medicines Agency (EMA). August 24, 2021. Accessed April 12, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/evrenzo

Roxadustat: What is it and is it FDA approved? Drugs.com. Accessed April 12, 2025. https://www.drugs.com/history/roxadustat.html

The Past and Present of “Miraculous Medicine” Roxadustat - 药时代DrugTimes. July 12, 2024. Accessed April 12, 2025.

Phase III OLYMPUS and ROCKIES trials for roxadustat met their primary endpoints in chronic kidney disease patients with anaemia. December 20, 2018. Accessed April 13, 2025. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/phase-iii-olympus-and-rockies-trials-for-roxadustat-met-their-primary-endpoints-in-chronic-kidney-disease-patients-with-anaemia20122018.html

AstraZeneca. A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating the Safety and Efficacy of Roxadustat for the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease Patients Not on Dialysis. clinicaltrials.gov; 2019. Accessed April 13, 2025. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02174627

AstraZeneca. A Phase 3, Multicenter, Randomized, Open-Label, Active-Controlled Study of the Safety and Efficacy of Roxadustat in the Treatment of Anemia in Dialysis Patients. clinicaltrials.gov; 2019. Accessed April 13, 2025. https://clinicaltrials.gov/study/NCT02174731

FibroGen Receives Complete Response Letter from the FDA for Roxadustat for Anemia of Chronic Kidney Disease. Drugs.com. Accessed April 13, 2025. https://www.drugs.com/nda/roxadustat_210811.html

Evrenzo | Europejska Agencja Leków (EMA). August 24, 2021. Accessed April 13, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/evrenzo

Liu J, Yang F, Waheed Y, Li S, Liu K, Zhou X. The role of roxadustat in chronic kidney disease patients complicated with anemia. Korean J Intern Med. 2023;38(2):147-156. doi:10.3904/kjim.2022.318

Dhillon S. Daprodustat: First Approval. Drugs. 2020;80(14):1491-1497. doi:10.1007/s40265-020-01384-y

Tsubakihara Y, Akizawa T, Nangaku M, et al. A 24-Week Anemia Correction Study of Daprodustat in Japanese Dialysis Patients. Ther Apher Dial. 2020;24(2):108-114. doi:10.1111/1744-9987.12962

Meadowcroft AM, Cizman B, Holdstock L, et al. Daprodustat for anemia: a 24-week, open-label, randomized controlled trial in participants on hemodialysis. Clin Kidney J. 2019;12(1):139-148. doi:10.1093/ckj/sfy014

Daprodustat for anemia: a 24-week, open-label, randomized controlled trial in participants with chronic kidney disease | Clinical Kidney Journal | Oxford Academic. Accessed April 13, 2025. https://academic.oup.com/ckj/article/12/1/129/4925438?login=true

Brigandi RA, Johnson B, Oei C, et al. A Novel Hypoxia-Inducible Factor−Prolyl Hydroxylase Inhibitor (GSK1278863) for Anemia in CKD: A 28-Day, Phase 2A Randomized Trial. Am J Kidney Dis. 2016;67(6):861-871. doi:10.1053/j.ajkd.2015.11.021

Holdstock L, Meadowcroft AM, Maier R, et al. Four-Week Studies of Oral Hypoxia-Inducible Factor–Prolyl Hydroxylase Inhibitor GSK1278863 for Treatment of Anemia. J Am Soc Nephrol. 2016;27(4):1234. doi:10.1681/ASN.2014111139

Akizawa T, Tsubakihara Y, Nangaku M, et al. Effects of Daprodustat, a Novel Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor on Anemia Management in Japanese Hemodialysis Subjects. Accessed April 13, 2025. https://dx.doi.org/10.1159/000454818

Bailey CK, Caltabiano S, Cobitz AR, Huang C, Mahar KM, Patel VV. A randomized, 29-day, dose-ranging, efficacy and safety study of daprodustat, administered three times weekly in patients with anemia on hemodialysis. BMC Nephrol. 2019;20(1):372. doi:10.1186/s12882-019-1547-z

Baker DE. Daprodustat. Hosp Pharm. 2023;58(6):530-543. doi:10.1177/00185787231172382

Jankowski Ł, Durlik MJ. Inhibitory hydroksylazy prolinowej czynników indukowanych niedotlenieniem (HIF-PHI) - przełom w leczeniu niedokrwistości u chorych z przewlekłą chorobą nerek? Ren Dis Transplant Forum. 2020;13(3). Accessed April 13, 2025. https://ppm.wum.edu.pl/info/article/WUMc14af5e91e614f46a6c95fc89fe653c6/?ps=20&lang=en&pn=1&cid=49288

Szczyra D, Śnit M, Grzeszczak W. Are new oral prolyl-hydroxylase blocking agents the future of treating anemia in patients with chronic kidney disease? Ren Dis Transplant Forum. 2020;13(1):1-13.

Bonomini M, Del Vecchio L, Sirolli V, Locatelli F. New Treatment Approaches for the Anemia of CKD. Am J Kidney Dis. 2016;67(1):133-142. doi:10.1053/j.ajkd.2015.06.030

Published

August 6, 2025
Copyright (c) 2025 Nina Jankowska, Joanna Bogacz, Mateusz Gołębiowski, Tymoteusz Borowski, Maria Zimoń, Aleksandra Dziegciarz

License

Creative Commons License

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.