Betibeglogene autotemcel – przełom w leczeniu β-Talasemii

Piotr Głodek; Aleksandra Kaluża; Julia Parkolap; Rafał Górka; Patryk Adamczyk

Betibeglogene autotemcel – przełom w leczeniu β-Talasemii

Authors

Piotr Głodek, ; Aleksandra Kaluża; Julia Parkolap; Rafał Górka; Patryk Adamczyk

Keywords:

terapia genowa, β-talasemia, Betibeglogene autotemcel

Synopsis

β-Talasemia to choroba należąca do grupy niedokrwistości hemolitycznych o znanej przyczynie genetycznej, spowodowana zaburzoną syntezą łańcucha β-globiny. Niegdyś schorzenie to występowało głównie w regionach Morza Śródziemnego, Azji Południowo-Wschodniej oraz krajach Bliskiego Wschodu, jednak wraz z migracją ludności zwiększa się jego częstość występowania w Ameryce Północnej oraz krajach Europy Północnej. Najcięższa postać choroby, zwana β-talasemią zależną od transfuzji (TDT), często wymaga dożywotniego leczenia objawowego, w postaci regularnych przetoczeń krwi oraz terapii chelatującej. Częste transfuzje wiążą się jednak z ryzykiem wystąpienia niepożądanych reakcji oraz przeciążenia organizmu żelazem. Przez wiele lat jedyną dostępną metodą trwałego wyleczenia był allogeniczny przeszczep szpiku kostnego. W 2022 roku amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) dopuściła do obrotu pierwszy lek oparty na terapii genowej, stosowany w leczeniu β-talasemii. Betibeglogene autotemcel jest wskazany do leczenia pacjentów powyżej 12. roku życia z β-talasemią TDT, kwalifikujących się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych, z wyłączeniem genotypu β⁰/β⁰. Lek ten wprowadza funkcjonalną kopię genu kodującego β-globinę do komórek przeznaczonych do przeszczepu, co umożliwia znaczącą poprawę parametrów hematologicznych pacjentów oraz zmniejszenie liczby lub całkowite uniezależnienie się od transfuzji. Celem tego rozdziału jest przedstawienie podstaw patofizjologii choroby, mechanizmu działania terapii genowej oraz dostępnych danych dotyczących jej skuteczności klinicznej w porównaniu do tradycyjnych metod leczenia β-talasemii TDT.

References

Thalassemias — pathophysiology, molecular basics and diagnostics | Turowski | Hematology in Clinical Practice. Accessed March 28, 2025. https://journals.viamedica.pl/hematology_in_clinical_practice/article/view/36211/34403

Kattamis A, Forni GL, Aydinok Y, Viprakasit V. Changing patterns in the epidemiology of β‐thalassemia. Eur J Haematol. 2020;105(6):692-703. doi:10.1111/ejh.13512

Origa R. β-Thalassemia. Genetics in Medicine. 2017;19(6):609-619. doi:10.1038/gim.2016.173

Chauhan W, Shoaib S, Fatma R, Zaka-ur-Rab Z, Afzal M. Beta-thalassemia and the advent of new interventions beyond transfusion and iron chelation. British Journal of Clinical Pharmacology. 2022;88(8):3610-3626. doi:10.1111/bcp.15343

Asghar AA, Khabir Y, Hashmi MR. Zynteglo: Betibeglogene autotemcel – An innovative therapy for β- thalassemia patients. Ann Med Surg (Lond). 2022;82:104624. doi:10.1016/j.amsu.2022.104624

Ferraresi M, Panzieri DL, Leoni S, Cappellini MD, Kattamis A, Motta I. Therapeutic perspective for children and young adults living with thalassemia and sickle cell disease. Eur J Pediatr. 2023;182(6):2509-2519. doi:10.1007/s00431-023-04900-w

Kattamis A, Kwiatkowski JL, Aydinok Y. Thalassaemia. The Lancet. 2022;399(10343):2310-2324. doi:10.1016/S0140-6736(22)00536-0

Shash H. Non-Transfusion-Dependent Thalassemia: A Panoramic Review. Medicina (Kaunas). 2022;58(10):1496. doi:10.3390/medicina58101496

McDowell LA, Kudaravalli P, Chen RJ, Sticco KL. Iron Overload. In: StatPearls. StatPearls Publishing; 2025. Accessed March 21, 2025. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526131/

Łuszczewski A, Matyska-Piekarska E, Trefler J, Wawer I, Łącki J, Śliwińska-Stańczyk P. Artykuł przeglądowy Reaktywne formy tlenu – znaczenie w fizjologii i stanach patologii organizmu. Reumatologia. 2007;45(5):284-289.

Management of thalassemia - UpToDate. Accessed April 6, 2025. https://www.uptodate.com/contents/management-of-thalassemia#H427700518

Rasel M, Hashmi MF, Mahboobi SK. Transfusion Iron Overload. In: StatPearls. StatPearls Publishing; 2025. Accessed March 21, 2025. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562146/

Sirachainan N. Thalassemia and the hypercoagulable state. Thrombosis Research. 2013;132(6):637-641. doi:10.1016/j.thromres.2013.09.029

Guidelines for the Management of Transfusion-Dependent β-Thalassaemia (5th edition – 2025). TIF. Accessed March 20, 2025. https://thalassaemia.org.cy/publications/tif-publications/guidelines-for-the-management-of-transfusion-dependent-%ce%b2-thalassaemia-5th-edition-2025/

Clinical Classification, Screening and Diagnosis for Thalassemia - ClinicalKey. Accessed March 22, 2025. https://www.clinicalkey.com/#!/content/playContent/1-s2.0-S0889858817302083?returnurl=null&referrer=null

Global Thalassaemia Review 2023. TIF. Accessed March 28, 2025. https://thalassaemia.org.cy/download/global-thalassaemia-review-2023/

Taher AT, Weatherall DJ, Cappellini MD. Thalassaemia. The Lancet. 2018;391(10116):155-167. doi:10.1016/S0140-6736(17)31822-6

Herbert L. Muncie J, Campbell JS. Alpha and Beta Thalassemia. Accessed March 17, 2025. https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2009/0815/p339.html

Higgs DR, Engel JD, Stamatoyannopoulos G. Thalassaemia. The Lancet. 2012;379(9813):373-383. doi:10.1016/S0140-6736(11)60283-3

Talasemie - Niedokrwistości hemolityczne wrodzone - Niedokrwistości hemolityczne - Niedokrwistości - Hematologia i onkologia - Pediatria - Podręcznik multimedialny oparty na zasadach EBM - Medycyna Praktyczna. Accessed April 6, 2025. https://www.mp.pl/podrecznik/pediatria/chapter/B42.71.11.3.1.3.

Thalassemia Minor - an overview | ScienceDirect Topics. Accessed March 28, 2025. https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/thalassemia-minor

Thalassemia Intermedia - an overview | ScienceDirect Topics. Accessed March 28, 2025. https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/thalassemia-intermedia

Forni GL, Grazzini G, Boudreaux J, Agostini V, Omert L. Global burden and unmet needs in the treatment of transfusion-dependent β-thalassemia. Front Hematol. 2023;2. doi:10.3389/frhem.2023.1187681

Rund D, Rachmilewitz E. New trends in the treatment of beta-thalassemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2000;33(2):105-118. doi:10.1016/s1040-8428(99)00058-x

Matysiak MJ. Deferazyroks (Exjade®) w terapii chelatującej u dzieci. Hematologia. 2011;2(1). Accessed March 29, 2025. https://journals.viamedica.pl/hematology_in_clinical_practice/article/view/15729

Cianciulli P. Iron Chelation Therapy in Thalassemia Syndromes. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2009;1(1):e2009034. doi:10.4084/MJHID.2009.034

Clinical Challenges with Iron Chelation in Beta Thalassemia - ClinicalKey. Accessed March 29, 2025. https://www.clinicalkey.com/#!/content/playContent/1-s2.0-S088985882200154X?scrollTo=%23hl0000471

Geneen LJ, Dorée C, Estcourt LJ. Interwencje mające na celu poprawę przestrzegania terapii chelatującej żelazo u osób z anemią sierpowatą lub talasemią - Geneen, LJ - 2023 | Cochrane Library. Accessed March 29, 2025. https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD012349.pub3/full/pl

Reblozyl, INN-luspatercept, Accessed April 5 2025. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2021/20210204150806/anx_150806_pl.pdf

Musallam KM, Taher AT. Luspatercept: a treatment for ineffective erythropoiesis in thalassemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2024;2024(1):419-425. doi:10.1182/hematology.2024000567

Taher AT, Cappellini MD. Luspatercept for β-thalassemia: beyond red blood cell transfusions. Expert Opinion on Biological Therapy. Published online November 2, 2021. Accessed March 29, 2025. https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14712598.2021.1968825

Mannu F, Arese P, Cappellini MD, et al. Role of Hemichrome Binding to Erythrocyte Membrane in the Generation of Band-3 Alterations in β-Thalassemia Intermedia Erythrocytes. Blood. 1995;86(5):2014-2020. doi:10.1182/blood.V86.5.2014.bloodjournal8652014

Osataphan N, Dumnil S, Tantiworawit A, et al. The long-term efficacy in blood transfusions, hematologic parameter changes, and complications after splenectomy in patients with transfusion-dependent thalassemia. Transfusion and Apheresis Science. 2023;62(3):103620. doi:10.1016/j.transci.2022.103620

Bhattacharjee U, Khadwal A, Singh C, et al. Long-term complications, survival and mortality in splenectomised adult transfusion-dependent thalassemia patients. Transfusion and Apheresis Science. 2025;64(1):104064. doi:10.1016/j.transci.2024.104064

Angelucci E, Matthes-Martin S, Baronciani D, et al. Hematopoietic stem cell transplantation in thalassemia major and sickle cell disease: indications and management recommendations from an international expert panel. Haematologica. 2014;99(5):811-820. doi:10.3324/haematol.2013.099747

Khaddour K, Hana CK, Mewawalla P. Hematopoietic Stem Cell Transplantation. In: StatPearls. StatPearls Publishing; 2025. Accessed March 30, 2025. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536951/

Justiz Vaillant AA, Modi P, Mohammadi O. Graft-Versus-Host Disease. In: StatPearls. StatPearls Publishing; 2025. Accessed March 30, 2025. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538235/

Tang R, Xu Z. Gene therapy: a double-edged sword with great powers. Mol Cell Biochem. 2020;474(1):73-81. doi:10.1007/s11010-020-03834-3

Terapia genowa i jej zastosowanie w leczeniu nowotworów ginekologicznych / Gromadzka Agnieszka, Kubiczak Marta, Jankowska Anna ; Katedra i Zakład Biologii Komórki. Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu. - Biblioteka Narodowa (Polska). Accessed April 5, 2025. https://katalogi.bn.org.pl/discovery/fulldisplay?docid=alma991037051519705066&vid=48OMNIS_NLOP:48OMNIS_NLOP

Terapia genowa jako metoda leczenia chorób genetycznych. 1st ed. Wydawnictwo Akademia Medycyny; 2021. Accessed April 5, 2025. https://doi.org/10.53139/FW.20211401

Cieślewicz A, Terapia genowa: wprowadzenie | Contemporary Pharmacy | ICI Journals Master. Accessed May 18, 2024. https:// journals.indexcopernicus.com/search/article?articleId=107138

Viral vectors: A look back and ahead on gene transfer technology. ResearchGate. Published online October 22, 2024. Accessed April 5, 2025. https://www.researchgate.net/publication/235717234_Viral_vectors_A_look_back_and_ahead_on_gene_transfer_technology

Recent advances in lentiviral vectors for gene therapy - PubMed. Accessed April 5, 2025. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34708326/

Balency L. Gene Therapy Selection: Factors, Approaches, and Challenges. Annals of Clinical Trials and Vaccines Research. 2024;14(5):280-281.

Gene Therapy and Gene Editing for β-Thalassemia - ClinicalKey. Accessed April 5, 2025. https://www.clinicalkey.com/#!/content/playContent/1-s2.0-S0889858822001538?returnurl=null&referrer=null

Arya Y, Sahi PK. Cell-Based Gene Therapy for β-Thalassemia. Indian Pediatr. 2023;60(4):313-316. doi:10.1007/s13312-023-2865-1

Kansal AR, Reifsnider OS, Brand SB, et al. Economic evaluation of betibeglogene autotemcel (Beti-cel) gene addition therapy in transfusion-dependent β-thalassemia. J Mark Access Health Policy. 9(1):1922028. doi:10.1080/20016689.2021.1922028

Kwiatkowski JL, Locatelli F, Walters MC, et al. Improvement in Health-Related Quality of Life Following Treatment with Betibeglogene Autotemcel in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia Enrolled in Phase 3 Studies. Blood. 2021;138:3085. doi:10.1182/blood-2021-150392

Sadiq IZ, Abubakar FS, Usman HS, et al. Thalassemia: Pathophysiology, Diagnosis, and Advances in Treatment. Thalassemia Reports. 2024;14(4):81-102. doi:10.3390/thalassrep14040010

Kunz JB, Kulozik AE. Gene Therapy of the Hemoglobinopathies. Hemasphere. 2020;4(5):e479. doi:10.1097/HS9.0000000000000479

Zynteglo, INN-betibeglogene autotemcel, Accessed April 5 2025. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2021/20210709152248/anx_152248_pl.pdf

Papaioannou I, Owen JS, Yáñez‐Muñoz RJ. Clinical applications of gene therapy for rare diseases: A review. Int J Exp Pathol. 2023;104(4):154-176. doi:10.1111/iep.12478

Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia | New England Journal of Medicine. Accessed April 5, 2025. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1705342

Locatelli F, Thompson AA, Kwiatkowski JL, et al. Betibeglogene Autotemcel Gene Therapy for Non–β0/β0 Genotype β-Thalassemia. New England Journal of Medicine. 2022;386(5):415-427. doi:10.1056/NEJMoa2113206

Kwiatkowski JL, Walters MC, Hongeng S, et al. Betibeglogene autotemcel gene therapy in patients with transfusion-dependent, severe genotype β-thalassaemia (HGB-212): a non-randomised, multicentre, single-arm, open-label, single-dose, phase 3 trial. The Lancet. 2024;404(10468):2175-2186. doi:10.1016/S0140-6736(24)01884-1