Concizumab w profilaktyce krwawień w przebiegu hemofilii A i B
Keywords:
concizumab, hemofilia, krwawienia, TFPISynopsis
Hemofilia jest to dziedziczne, wrodzone zaburzenie krzepnięcia krwi, u podstawy którego leży mutacja w genach kodujących czynniki krzepnięcia: VIII (hemofilia A) lub IX (hemofilia B). Objawia się występowaniem częstych i trudnych do opanowania krwawień, mogących wystąpić samoistnie lub po urazie. Podstawą w opiece na pacjentami z hemofilią, od długiego czasu jest terapia zastępcza koncentratami czynników VIII lub IX przez całe życie. Jej skuteczność mogą ograniczać przeciwciała (inhibitory) neutralizujące te czynniki. To skłoniło badaczy do poszukiwania innych możliwości terapeutycznych dla pacjentów z tymi inhibitorami. Jedną z alternatyw jest zastosowanie środków omijających inhibitory (np. rekombinowany, aktywowany czynnik VII), jednak one również posiadają swoje ograniczenia. W świecie intensywnie rozwijającej się nauki, dużą rolę odgrywa obecnie terapia niezastępcza hemofilii. Przykładem jest concizumab (Alhemo®), czyli lek zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration-FDA) do rutynowej profilaktyki krwawień u pacjentów w wieku ≥12 lat z hemofilią A lub B, z inhibitorami czynników VIII lub IX. Jego nowatorski mechanizm działania polega na hamowaniu funkcji inhibitora szlaku czynnika tkankowego (Tissue Factor Pathway Inhibitor-TFPI) Wykazał on zadowalającą skuteczność w redukcji częstości krwawień i dobry profil bezpieczeństwa u pacjentów w badaniach klinicznych. W trakcie tych badań przeanalizowano różne aspekty tej profilaktyki. Jak przy wielu terapiach, występują też pewne ograniczenia, które należy uwzględnić, aby móc w pełni ocenić jej potencjał.
References
Mannucci PM, Tuddenham EGD. The Hemophilias — From Royal Genes to Gene Therapy. N Engl J Med. 2001;344(23):1773-1779. doi:10.1056/nejm200106073442307
Mancuso ME, Mahlangu JN, Pipe SW. The changing treatment landscape in haemophilia: from standard half-life clotting factor concentrates to gene editing. The Lancet. 2021;397(10274):630-640. doi:10.1016/s0140-6736(20)32722-7
Windyga J, Chojnowski K, Klukowska A, i in. Część I: Wytyczne postępowania w hemofilii A i B niepowikłanej inhibitorem czynnika VIII i IX (wydanie zaktualizowane). Acta Haematologica Polonica. 2016;47(2):86-114. doi:10.1016/j.achaem.2016.04.009
Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, i in. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020;26(S6):1-158. doi:10.1111/hae.14046
Oldenburg J. Optimal treatment strategies for hemophilia: achievements and limitations of current prophylactic regimens. Blood. 2015;125(13):2038-2044. doi:10.1182/blood-2015-01-528414
Chan AK, Alamelu J, Barnes C, i in. Nonacog beta pegol (N9‐GP) in hemophilia B: First report on safety and efficacy in previously untreated and minimally treated patients. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. 2020;4(7):1101-1113. doi:10.1002/rth2.12412
Powell JS, Pasi KJ, Ragni MV, i in. Phase 3 Study of Recombinant Factor IX Fc Fusion Protein in Hemophilia B. N Engl J Med. 2013;369(24):2313-2323. doi:10.1056/nejmoa1305074
Mahdi AJ, Obaji SG, Collins PW. Role of enhanced half‐life factor VIII and IX in the treatment of haemophilia. Br J Haematol. 2015;169(6):768-776. doi:10.1111/bjh.13360
Cardinal M, Kantaridis C, Zhu T, i in. A first‐in‐human study of the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of PF‐06741086, an anti‐tissue factor pathway inhibitor mAb, in healthy volunteers. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2018;16(9):1722-1731. doi:10.1111/jth.14207
Kitazawa T, Igawa T, Sampei Z, i in. A bispecific antibody to factors IXa and X restores factor VIII hemostatic activity in a hemophilia A model. Nat Med. 2012;18(10):1570-1574. doi:10.1038/nm.2942
Gu JM, Zhao XY, Schwarz T, i in. Mechanistic Modeling of the Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Relationship of Tissue Factor Pathway Inhibitor-Neutralizing Antibody (BAY 1093884) in Cynomolgus Monkeys. AAPS J. 2017;19(4):1186-1195. doi:10.1208/s12248-017-0086-4
Polderdijk SGI, Adams TE, Ivanciu L, Camire RM, Baglin TP, Huntington JA. Design and characterization of an APC-specific serpin for the treatment of hemophilia. Blood. 2017;129(1):105-113. doi:10.1182/blood-2016-05-718635
Miesbach W, Meijer K, Coppens M, i in. Gene therapy with adeno-associated virus vector 5–human factor IX in adults with hemophilia B. Blood. 2018;131(9):1022-1031. doi:10.1182/blood-2017-09-804419
FDA approves drug to prevent or reduce the frequency of bleeding episodes for patients with hemophilia A with inhibitors or hemophilia B with inhibitors | FDA
Novo Nordisk Canada Inc. Concizumab (Alhemo™): Canadian product monograph. 2023. https:// www. novon ordisk. ca. Accessed 01 May 2023.
Keam SJ. Concizumab: First Approval. Drugs. 2023;83(11):1053-1059. doi:10.1007/s40265-023-01912-6
Chowdary P, Lethagen S, Friedrich U, i in. Safety and pharmacokinetics of anti‐TFPI antibody (concizumab) in healthy volunteers and patients with hemophilia: a randomized first human dose trial. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2015;13(5):743-754. doi:10.1111/jth.12864
Hilden I, Lauritzen B, Sørensen BB, i in. Hemostatic effect of a monoclonal antibody mAb 2021 blocking the interaction between FXa and TFPI in a rabbit hemophilia model. Blood. 2012;119(24):5871-5878. doi:10.1182/blood-2012-01-401620
Agersø H, Overgaard RV, Petersen MB, i in. Pharmacokinetics of an anti-TFPI monoclonal antibody (concizumab) blocking the TFPI interaction with the active site of FXa in Cynomolgus monkeys after iv and sc administration. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2014;56:65-69. doi:10.1016/j.ejps.2014.02.009
Hansen L, Petersen LC, Lauritzen B, i in. Target-mediated clearance and bio-distribution of a monoclonal antibody against the Kunitz–type protease inhibitor 2 domain of Tissue Factor Pathway Inhibitor. Thrombosis Research. 2014;133(3):464-471. doi:10.1016/j.thromres.2013.12.015
Lauritzen B, Hilden I. Concizumab promotes haemostasis via a tissue factor‐factor VIIa–dependent mechanism supporting prophylactic treatment of haemophilia: Results from a rabbit haemophilia bleeding model. Haemophilia. 2019;25(6). doi:10.1111/hae.13861
Lauritzen B, Olling J, Abel KL, i in. Administration of recombinant FVIIa (rFVIIa) to concizumab‐dosed monkeys is safe, and concizumab does not affect the potency of rFVIIa in hemophilic rabbits. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2019;17(3):460-469. doi:10.1111/jth.14380
Pasca S. Concizumab as a Subcutaneous Prophylactic Treatment Option for Patients with Hemophilia A or B: A Review of the Evidence and Patient’s Perspectives. JBM. 2022;Volume 13:191-199. doi:10.2147/jbm.s242219
Eichler H, Angchaisuksiri P, Kavakli K, i in. A randomized trial of safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of concizumab in people with hemophilia A. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2018;16(11):2184-2195. doi:10.1111/jth.14272
Waters EK, Sigh J, Friedrich U, Hilden I, Sørensen BB. Concizumab, an anti‐tissue factor pathway inhibitor antibody, induces increased thrombin generation in plasma from haemophilia patients and healthy subjects measured by the thrombin generation assay. Haemophilia. 2017;23(5):769-776. doi:10.1111/hae.13260
Shapiro AD, Angchaisuksiri P, Astermark J, i in. Subcutaneous concizumab prophylaxis in hemophilia A and hemophilia A/B with inhibitors: phase 2 trial results. Blood. 2019;134(22):1973-1982. doi:10.1182/blood.2019001542
Tran H, von Mackensen S, Abraham A, i in. Concizumab prophylaxis in persons with hemophilia A or B with inhibitors: patient-reported outcome results from the phase 3 explorer7 study. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. 2024;8(4):102476. doi:10.1016/j.rpth.2024.102476
Chowdary P, Angchaisuksiri P, Apte S, i in. Concizumab prophylaxis in people with haemophilia A or haemophilia B without inhibitors (explorer8): a prospective, multicentre, open-label, randomised, phase 3a trial. The Lancet Haematology. 2024;11(12):e891-e904. doi:10.1016/s2352-3026(24)00307-7
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05135559
Shapiro A, Castaman G, Cepo K, i in. Efficacy and Safety of Subcutaneous Prophylaxis with Concizumab in Patients with Hemophilia a or B with Inhibitors: Results from explorer4, a Phase 2, Randomized, Open-Label, Controlled Trial. Blood. 2019;134(Supplement_1):1139-1139. doi:10.1182/blood-2019-122809
Matsushita T, Shapiro A, Abraham A, i in. Phase 3 Trial of Concizumab in Hemophilia with Inhibitors. N Engl J Med. 2023;389(9):783-794. doi:10.1056/nejmoa2216455
Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, i in. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med. 2017;377(9):809-818. doi:10.1056/nejmoa1703068
Published
June 19, 2025
Copyright (c) 2025 Zuzanna Złotnicka, Sebastian Kościjański; Paweł Krupa, Karolina Zięba, Jakub Kmieć
License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
